Guza Marcin
Zakład Chemii Fizycznej i Radiochemii
Pracownia Oddziaływań Międzymolekularnych
Polimorfizm konformacyjny amyloidu insuliny indukowany solwatacyjnie
Marcin Guza
Promotor: prof. dr hab. Wojciech Dzwolak
Zwijaniu się białek do stanu natywnego może towarzyszyć konkurencyjny proces ich agregacji. Obecnie uważa się, że zagregowane białka odpowiadają rzeczywistemu globalnemu minimum energii Gibbsa. Tworzą one struktury zwane włóknami amyloidowymi zbudowane z zasocjowanych β–kartek ułożonych prostopadle do osi włókna. Tworzenie się włókien amyloidowych in vivo jest powiązane z ponad 30 chorobami, głownie neurodegeneracyjnymi: m.in. chorobą Alzheimera, chorobą Creutzfeldta-Jakoba, oraz cukrzycą typu II.
Włókna amyloidowe wykazują polimorfizm konformacyjny, co oznacza, że jedno białko może tworzyć różne włókna o odmiennej strukturze przestrzennej. Różnice strukturalne mogą występować zarówno na niższych (ułożenie łańcuchów w β–kartce, czy też wzajemne ułożenie płaszczyzn β–kartek), jak i wyższych (morfologia) poziomach organizacji. Istnienie takich zróżnicowanych strukturalnie fenotypów amyloidowych (polimorfów) może wiązać się z odmiennym przebiegiem choroby. Badania mechanizmów propagacji fenotypów konformacyjnych amyloidów mają fundamentalne znaczenie dla zrozumienia etiologii tych chorób.
W badaniach jako model wykorzystana jest insulina wołowa (BI), która w warunkach natywnych jest głównie α-helikalnym białkiem globularnym. W warunkach in vitro otrzymano nowy polimorf amyloidu BI różniący się charakterystyką spektralną pasma amid I’ (spektroskopia FTIR), które jest niezwykle wrażliwe na strukturę II-rzędową białek. Jego powstanie jest konsekwencją zaburzenia oddziaływań w otoczce solwatacyjnej białka w obecności acetonu. Uzyskany wariant strukturalny amyloidu insuliny propaguje swoją konformację do pokoleń potomnych w trakcie tzw. zasiewania krzyżowego, co jest przejawem tzw. efektu pamięci konformacyjnej. Badania kinetyczne sugerują zaskakujący brak współzawodnictwa w trakcie zasiewania insuliny mieszanymi zarodkami. Heterologicznych zarodek przyśpiesza powstawanie homologicznego fenotypu. Jest to fascynujący efekt, który wymaga dalszych badań w celu dokładnego poznania jego mechanizmu.
Literatura:
[1] Knowles, T. P. et al (2014). The amyloid state and its association with protein misfolding diseases. Nature reviews Molecular cell biology, 15(6), 384.
[2] Surmacz-Chwedoruk, W. et al. (2012). Cross-seeding of fibrils from two types of insulin induces new amyloid strains. Biochemistry, 51(47), 9460-9469.