Sitek Dominika
Zakład Chemii Organicznej
Pracownia Stereokontrolowanej Syntezy Organicznej
Synteza totalna chiralnych bloków budulcowych analogów witaminy D3 z ugrupowaniem acetylowym
Dominika Sitek
Promotor: prof. dr hab. Rafał Siciński
Opiekun: mgr Anna Nowak
Znaczenie witaminy D3, jako składnika niezbędnego w leczeniu krzywicy, zostało udowodnione przez Mellanby już w 1920 roku. Nieco później, w latach 30-tych XX wieku, substancję tę wyizolowano z tranu i dokładnie opisano jej budowę chemiczną. Szerokie badania aktywności biologicznej i szlaków metabolicznych tego związku doprowadziły do odkrycia jej najbardziej aktywnego metabolitu, jakim jest kalcytriol [1α,25-(OH)2D3] [1].
Jedną z najbardziej użytecznych funkcji kalcytriolu jest hamowanie namnażania chorych komórek (w większości są to komórki nowotworowe), dlatego można go uznać za potencjalny lek, który posiadałby liczne zastosowania terapeutyczne, takie jak leczenie łuszczycy, bielactwa czy raka. Niestety, kliniczne stosowanie kalcytriolu jest w dużej mierze ograniczone poprzez jego niepożądane działanie uboczne, jakim jest hiperkalcemia, dlatego też wciąż szuka się nowych analogów witaminy D3, które z jednej strony zachowywałyby swoje klinicznie przydatne działania (blokowanie proliferacji chorych komórek), zaś z drugiej nie wywoływałyby efektów hiperkalcemii czy hiperfosfatemii. Wpływ kalcytriolu i jego analogów na komórki docelowe odbywa się za pośrednictwem jego kompleksu z jądrowym receptorem VDR (ang. Vitamin D Receptor). W kompleksie tym istnieje sześć silnych wiązań wodorowych pomiędzy aminokwasami wchodzącymi w skład domeny wiążącej receptora, a grupami hydroksylowymi liganda przy C-1 i C-25 [2].
Celem przeprowadzanych badań było zaprojektowanie i opracowanie warunków syntezy prekursorów pierścienia A pochodnych witaminy D3 z ugrupowaniem acetylowym. Otrzymane przeze mnie dwa bloki budulcowe zostaną następnie wykorzystane w reakcjach sprzęgania w reakcji Julia z odpowiednim sulfonem zawierającym układ hydrindanowy C/D witaminy D3. Otrzymane w ten sposób analogi witaminy D3 lub kalcytriolu będą poddane badaniom biologicznym.
Literatura:
[1] Wolf G., J. Nutr. 2004, 134, 1299-1302.
[2] Glebocka A., Sokolowska K., Sicinski R. R., Plum L. A., DeLuca H. F., J. Med. Chem. 2009, 52, 3496-3504.