Dziełak Monika
Zakład Chemii Organicznej i Technologii Chemicznej
Pracownia Syntezy Organicznych Nanomateriałów i Biomolekuł
Aminokwasy jako dogodne substraty do syntezy skondensowanych związków heterocyklicznych o potencjalnej aktywności biologicznej
Monika Dziełak
Promotor: prof. dr hab. Józef Mieczkowski
Opiekun: dr Adam Mieczkowski
Projektowanie i rozwijanie nowych leków jest jednym z najważniejszych zadań chemii medycznej. Układy benzodiazepinowe można odnaleźć w wielu strukturach substancji leczniczych o różnorodnym mechanizmie i kierunku działania. Prowadzone przeze mnie badania dotyczą ewaluacji metody syntezy nowych analogów przeciwnowotworowego antybiotyku Antramycyny. Związki te, we wcześniejszych badaniach, wykazały selektywne działanie przeciwbiałaczkowe przeciwko linii białaczkowej MV-4-11 (bifenotypowa białaczka mielomonocytowa). Prowadzone przeze mnie badania mają na celu zaprojektowanie oraz otrzymanie bardziej efektywnych i selektywnych cytostatyków, opartych na trójcyklicznej strukturze tetrahydropirazyno[2,1-c][1,4]benzodiazepino-6,12(2H,11H)-dionu. Wcześniejsze badania określily szereg kluczowych cech strukturalnych odpowiedzialnych za aktywność cytotoksyczną, takich jak: konfiguracja (S) centrum chiralnego i obecność hydrofobowego podstawnika 4-bifenylowego w łańcuchu bocznym. Bieżący etap badań dotyczy próby uzyskania związków wykazujących lepszy i bardziej selektywny efekt antyproliferacyjny. W tym celu została zaprojektowana i zsyntetyzowana nowa seria siedmioczłonowych związków heterocyklicznych, otrzymana w wyniku trzyetapowej procedury, ale prowadzonej w jednym naczyniu. Do otrzymania odpowiednich pochodnych użyto czynnego optycznie kwasu (S)-piperazynokarboksylowego (α,β-diaminokwasu), który w wyniku dwuetapowej reakcji był poddawany reakcji selektywnego amidowania – w pierwszym etapie drugorzędowej grupy aminowej w pozycji β (za pomocą chlorku kwasowego), a następnie drugorzędowej grupy aminowej w pozycji α (przy pomocy bezwodnika izatowego, pochodnej aromatycznego β-aminokwasu). Finalnym etapem reakcji jest przeprowadzenie cyklizacji do siedmioczłonowego układu benzodiazepinodionu przy wykorzystaniu reakcji tworzenia wiązania amidowego za pomocą układu reagentów HATU/DIPEA, co minimalizuje proces racemizacji uzyskanego produktu.
Zsyntetyzowane związki mogą mieć potencjalne zastosowanie w medycynie, a przedstawione badania mogą być przydatne w poszukiwaniu i syntezie nowych kandydatów na leki.
Streszczenie graficzne:
Rys.1. Ogólny wzór strukturalny uzyskanych produktów
Literatura:
[1] Mieczkowski A., Psurski M., Bagiński M., Bieszczad B., Mroczkowska M., Wilczek M., Czajkowska J., Trzybiński D., Woźniak K., Wietrzyk J., Bioorg.&Med.Chem.Lett., 2018, 618-625
[2] Rahaim R. J., Maleczka R. E., Org. Lett., 2005, 5087-5090
[3 ] Porzelle A., Woodrow M. D., Tomkinson N. C. O., Synlett 2009, 798–802