Bieszczad Bartosz
Zakład Dydaktyczny Chemii Organicznej
Pracownia Syntezy Organicznych Nanomateriałów i Biomolekuł
Synteza pochodnych dihydrobenzo[b][1,5]diazocyny – nowych analogów układu benzodiazepinowego
Bartosz Bieszczad
Promotor: prof. dr hab. Józef Mieczkowski
Opiekun: dr Adam Mieczkowski
Układy benzodiazepinowe posiadające w swej strukturze pierścień benzenowy skondensowany z siedmioczłonowym pierścieniem diazepiny oraz ich strukturalne analogi, spotykane są w wielu substancjach leczniczych o bardzo różnorodnym mechanizmie i kierunku działania. Ich szeroki zakres aktywności biologicznej często związany jest z faktem iż mogą one być uważane za usztywnione analogi peptydów czyli tzw. peptydomimetyki. [1]
Najpowszechniejsze zastosowanie tej grupy związków wynika z ich silnego wiązania się z receptorami GABA (kwasu γ-aminomasłowego) w miejscu allosterycznym, nazywanym czasami receptorem benzodiazepinowym. Efektem aktywowania receptorów GABA jest działanie uspokajające, nasenne oraz rozluźniające mięśnie szkieletowe. [2] Przykładem tego typu leków są szeroko stosowane: diazepam (w Polsce: Relanium) czy alprazolam (Xanax).
Głównym celem badań wykonywanych przeze mnie w trakcie pracy magisterskiej była synteza nowych, optycznie czynnych, 8-członowych analogów układu benzodiazepinowego, opartych na szkielecie dihydrobenzo[b][1,5]diazocyny. Jak do tej pory nie ma doniesień literaturowych dotyczących syntezy tej grupy związków organicznych. W swoich badania wykorzystałem pochodne bezwodnika izatowego. Jego duża zaletą jest to, że posiada on jednocześnie zablokowaną grupę aminową, i aktywowaną grupę karboksylową, co czyni go idealnym substratem do syntezy pochodnych peptydowych. Bezwodnik izatowy otrzymuje się z kwasu antranilowego, aromatycznego β-aminokwasu, w reakcji z fosgenem, lub jego ekwiwalentem, np. di- lub trifosgenem [3]. Bezwodnik izatowy można poddać reakcji alkilowania w obecności wodorku sodu i odpowiedniego halogenku alkilu [4], uzyskując szereg N-alkilowych pochodnych.
Pierwszym etapem przeprowadzonej przeze mnie syntezy była reakcja bezwodnika izatowego, 5-chloroizatowego, 5-bromoizatowego oraz N-metyloizatowego z niezabezpieczonymi, chiralnymi β-aminokwasami, a powstałe w ten sposób dipeptydy poddawałem następnie reakcji cyklizacji we wrzącym kwasie octowym. Reakcję cyklizacji w kwasie octowym udało mi się przeprowadzić dla β-fenyloalaniny. Kiedy jako substratu użyłem β-alaniny czy β-leucyny, nie udało mi się przeprowadzić cyklizacji uzyskanych dipeptydów do 8-członowego układu benzodiazocyny. Wydajność 2 etapowej syntezy waha się od 30 do 50% przy czym wyższe wydajności zaobserwowałem dla bezwodników izatowych niepodstawionych na atomie azotu grupą alkilową.
Literatura:
[1] James C. Marsters, Thomas E. Rawson. Synthesis of 3-Amino-l-CarboxymethyI-Benzodiazepine (BZA) Peptidomimetics, Volume 23 Methods in Molecular Medicine 385-396
[2] J. Schüttler and H. Schwilden. Modern Anesthetics. Handbook of Experimental Pharmacology 182. Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2008 336-355
[3] T. Kappe, W. Stadlbauer. Isatoic Anhydrides and Their Use in Heterocyclic Synthesis, Adv. Het. Chem. 28, 168 (1981)
[4] Asha M. D’Souza, Nadia Spiccia, Jose Basutto, Pawel Jokisz, Leon S.-M. Wong, Adam G. Meyer, Andrew B. Holmes, Jonathan M. White, and John H. Ryan. 1,3-Dipolar Cycloaddition – Decarboxylation Reactions of an Azomethine Ylide with Isatoic Anhydrides: Formation of Novel Benzodiazepinones. Org. Lett., 2011, 13 (3), 486–489