Kędzierska Karolina
Zakład Chemii Organicznej i Technologii Chemicznej
Pracownia Peptydów
Synteza koniugatów DOTA z inhibitorami kompleksu VEGF165/NRP-1 zawierającymi na C-końcu aromatyczny mimetyk argininy.
Karolina Kędzierska
Promotor: dr Dagmara Tymecka
Nowotwory są jednym z najważniejszych wyzwań współczesnej medycyny. Według WHO w roku 2020 blisko 10 milionów ludzi na świecie zmarło z przyczyn związanych z chorobami nowotworowymi [1]. Aktualnie dostępne metody lecznicze w wielu przypadkach umożliwiają przedłużenie życia pacjenta chorego na raka, a czasami nawet całkowite jego wyleczenie. Jednakże, w wielu przypadkach ich skuteczność jest niewystarczająca i wiąże się z skutkami ubocznymi takimi jak: osłabienie odporności, niedokrwistość, a także wiele innych. Dlatego też, naukowcy ciągle poszukują nowych strategii leczenia.
Jednym z innowacyjnych pomysłów, obecnie intensywnie badanym, jest celowana terapia radiofarmaceutyczna (ang. Radiopharmaceutical Therapy). Jej głównym zamysłem jest próba selektywnego dostarczenia radioizotopu do tkanek nowotworowych, tak aby szkodliwe działanie promieniowania mogło mieć wpływ tylko na komórki rakowe pozostawiając komórki zdrowe nietknięte. Aby osiągnąć ten cel należy zastosować związki, które będą zawierały w swojej strukturze tzw. wektor, rozpoznający wybrany cel molekularny (zlokalizowany np. na komórkach nowotworowych), połączony z ligandem zdolnym do chelatowania (przyłączenia) radioizotopu [2].
Neuropilina-1 (NRP-1) jest receptorem powierzchniowym występującym na wielu typach komórek nowotworowych. Co więcej, nadekspresja NRP-1 oraz jej interakcja z czynnikiem wzrostu śródbłonka naczyniowego-165 (VEGF165) są związane ze wzrostem guza i przerzutami. W związku z czym zasadne wydaje się wykorzystanie Neuropiliny-1 jako celu molekularnego, natomiast w roli wektorów – peptydomimetycznych inhibitorów kompleksu VEGF165/NRP-1. Takie podejście zdaje się stanowić obiecującą strategię leczenia patologii związanych z NRP-1, a przy wykorzystaniu radionuklidów diagnostycznych także strategię użyteczną do ich obrazowania [2,3].
Celem mojej pracy była synteza, a następnie oczyszczenie (HPLC), dwóch grup związków zawierających na C-końcu aromatyczny mimetyk argininy: (I) dwóch peptydomimetyków – nowych, potencjalnych inhibitorów kompleksu VEGF165/NRP-1 oraz (II) czterech koniugatów zawierających w roli wektorów peptydomimetyki (opracowane wcześniej w Pracowni Peptydów UW) połączone z chelatorem radionuklidowym (DOTA) za pomocą jednego lub dwóch linkerów (Ahx).
Otrzymane przez mnie zawiązki zostaną zbadane kątem możliwości wykorzystania ich jako radiofarmaceutyków w obrazowaniu i/lub terapii nowotworów wykazujących nadekspresję NRP-1.
Literatura:
[1] World Health Organization WHO, https://www.who.int/news-room/fact-heets/detail/cancer.
[2] Masłowska, K.; Witkowska, E.; Tymecka, D.; Halik, P.K.; Misicka, A.; Gniazdowska, E., Pharmaceutics 2022, 14(1), 100.
[3] Tymecka, D.; Puszko, A.K.; Lipiński, P.F.J.; Fedorczyk, B.; Wilenska, B.; Sura, K.; Perret, G.Y.; Misicka, A, Eur. J. Med. Chem 2018, 158, 453.