Gędek Natalia
Zakład Chemii Organicznej i Technologii Chemicznej
Pracownia Peptydów
Synteza koniugatów DOTA z inhibitorami kompleksu VEGF165/NRP-1 zawierających na C-końcu homoaragininę
Natalia Gędek
Promotor: prof. dr hab. Aleksandra Misicka-Kęsik
Opiekun: dr Dagmara Tymecka
Choroby nowotworowe należą do najczęstszych przyczyn śmierci, a jedną z najnowszych terapii przeciwnowotworowych jest celowana terapia radiofarmaceutykami RPT (ang. Radiopharmaceutical Therapy) [1].
Radiofarmaceutykami nazywamy związki koordynacyjne z kationem radionuklidu jako jonem centralnym, przyłączone poprzez odpowiedni linker do cząsteczki biologicznie czynnej, tzw. wektora, który kieruje cząsteczkę do określonego receptora znajdującego się na powierzchni komórek nowotworowych. Dzięki swojej budowie i wykorzystaniu różnych nuklidów radiofarmaceutyki umożliwiają zarówno dokładne zlokalizowanie zmian nowotworowych, jak i ich niszczenie za pomocą wybiórczej emisji promieniowania zastosowanego izotopu.
Rys. 1 Ogólna budowa radiofarmaceutyków.
Jednym z receptorów znajdujących się w dużym stężeniu na powierzchni komórek nowotworowych jest neuropilina-1 (NRP-1), która jest powierzchniowym receptorem naczyniowego śródbłonkowego czynnika wzrostu VEGF165 (ang. Vascular Endothelial Growth Factor). Połączenie VEGF165 z białkiem NRP-1 stymuluje proces angiogenezy, odpowiedzialny za rozrost i tworzenie się nowych naczyń krwionośnych. Proces ten jest wykorzystywany przez komórki nowotworowe, którym nowo wytworzone naczynia umożliwiają dostęp do krwi, a tym samym zapewniają tlen oraz składniki odżywcze. Dlatego inhibitory kompleksu VEGF165/NRP-1 mogą stanowić wektory kierujące radiofarmaceutyki do NRP-1 znajdującej się na powierzchni komórek nowotworowych [2].
Celem mojej pracy było zaprojektowanie a następnie synteza oraz oczyszczenie (HPLC) i analiza (MS) czterech koniugatów na bazie peptydomimetyków zawierjających na C-końcu homoargininę, będących inhibitorami kompleksu VEGF165/NRP-1. Rolę chelatora radionuklidowego pełni DOTA (1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid), a linkerem jest pojedyncza albo podwojona cząsteczka Ahx (kwas 6-aminokapronowy). W celu poszukiwania bardziej aktywnych i metabolicznie stabilnych inhibitorów, dodatkowo zsyntezowałam i oczyściłam dwa nowe peptydomimetyki – potencjalne inhibitory kompleksu VEGF/NRP-1.
Zsyntetyzowane koniugaty zostaną przekazane do Instytutu Chemii i Techniki Jądrowej, celem kompleksowania promieniotwórczych izotopów, takich jak 68Ga i 177Lu, a następnie zbadania właściwości otrzymanych radiokoniugatów.
Literatura:
[1] Sgouros, G., Bodei, L., McDevitt, M.R. et al. Radiopharmaceutical therapy in cancer: clinical advances and challenges. Nat Rev Drug Discov 2020,19, 589–608.
[2] Masłowska, K.; Witkowska, E.; Tymecka, D.; Halik, P.K.; Misicka, A.; Gniazdowska, E. 2022 Pharmaceutics 14, 100.