Fortunka Mateusz
Zakład Chemii Fizycznej i Radiochemii
Pracownia Spektroskopii i Oddziaływań Międzycząsteczkowych
Samoorganizacja dwuskładnikowych fibryli amyloidowych oparta o kompensację ładunku elektrycznego
Mateusz Fortunka
Promotor: prof. dr hab. Wojciech Dzwolak
Powiązane z chorobami m.in. Alzheimera i Parkinsona liniowe agregaty białek, jakimi są tzw. włókna amyloidowe są badane już od ponad 100 lat. Jednak mechanizmy ich powstawania pozostają wciąż nie w pełni zrozumiałe, co przekłada się na brak skutecznych terapii tych chorób.
Jednym z modelowych białek w powyższych badaniach jest insulina. N-końcowy fragment łańcucha A insuliny (nazywany ACC1-13) jest silnie amyloidogenny. W przedstawionej pracy wykorzystywano chimeryczny peptyd obejmujący właśnie tę część insuliny oraz dołączony doń segment ośmiu reszt kwasu glutaminowego (E8) lub lizyny (K8). Znaczący i przeciwdziałający agregacji ładunek elektryczny w pH bliskim neutralnemu spowodowany resztami E lub K może być kompensowany odpowiednio w obecności różnych poliamin – polialliloaminy, polietylenoiminy oraz polilizyny lub związków kwasowych – ATP, DNA czy kwasu melitynowego. W wielu wymienionych przypadkach zaobserwowano formowanie się fibryli amyloidowych. Szczególnie łatwo samoorganizował się amyloidowy kompleks obu tych chimerycznych peptydów: ACC1-13E8-ACC1-13K8. Badania prowadzono m.in. przy użyciu spektroskopii w podczerwieni, dichroizmu kołowego i mikroskopii sił atomowych. Ponadto, wybrane kompleksy zbadano przy użyciu narzędzi obliczeniowych. Dzięki przeprowadzonym symulacjom dynamiki molekularnej możliwa była wizualizacja powstałych amyloidów i lepsze zrozumienie ich budowy na poziomie atomowym.
Przeprowadzone eksperymenty i symulacje poszerzają horyzont badań nad amyloidogenezą ludzkich białek. Uświadamiają, jak silny może być wpływ sekwencji kilkunastu aminokwasów na dynamikę całego zestawu polipeptydów i jak dokładne muszą być mechanizmy komórkowe chroniące przed ich nieprawidłowym zwijaniem. Pełniejsze zrozumienie mechanizmów amyloidogenezy przyczyni się do stworzenia nowych, skutecznych terapii m.in. choroby Alzheimera.
Literatura:
[1] Knowles T., Vendruscolo M., Dobson C., Nat Rev Mol Cell Biol. 2014, 15.
[2] Dec R., Puławski W., Dzwolak W., J. Mater. Chem. B. 2021, 9.